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生中发挥关键作用的癌症亚组含有突变。诱导的突变蛋白激活和吉非替尼诱导的抑制增加图增强突变的依赖性激活并增加突变对吉非替尼的敏感性。为了研究这些突变编码的功能特性,我们在培养细胞中表达了具有ins缺失的受体和具有错义突变的受体。将野生型和突变体构建体瞬时转染到os细胞中表现出相同的表达水平,表明突变不会影响蛋白质的稳定性。通过测量酪氨酸残基的磷酸化来量化激活,该磷酸

化通常用作自身磷酸化的标记 在缺乏血清和相关生长

因子的情况下,野生型和突变型均未表现出自磷酸化(图和图)。然而,与野生型受体的激活相比,添加使两种突变型的激活增加了一倍或三倍。此外,正常的激活在分钟后下调,与受体的内化一致,而两种突巴西电话号码表变受体则表现出持续激活长达三个小时(图)。添加后使用抗体测量的总磷酸化也获得了类似的结果(数据未显示)。由于个酪氨酸激酶突变中的个位于吉非替尼靶向的裂口附近,因此我改变了对抑

制剂的敏感性。在用不同浓度的吉非替尼预处理的细胞

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中测量了诱导的自身磷酸化。值的是,两种突变受体比野生非盟电子邮件列表型受体对吉非替尼的抑制更敏感。吉非替尼浓度为μ时,野生型被抑制,浓度为μ时完全被抑制,而两种突变蛋白的值分别为μ和μ(图和图))。这种药物敏感性的差异可能具有临床相关性,因为药代动力学研究表明,每日口服至mg吉非替尼会导致平均稳态谷血浆浓度为至μ,而目前推荐的每日剂量为mg导致平均谷浓度为μ。讨论吉非替尼是第一个以已知分子靶点设计

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