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配体结合后受体激活的增加

组。我们已经确定了酪氨酸激酶结构域内的特定激活突变,作为该亚组中对吉非替尼的显着反应的分子相关性。在九名对吉非替尼有反应的患者中,有八名发现了这些体细胞突变;第九名患者可能有未检测到的突变或异二聚化伙伴的突变。这些结果与的发现一起名未接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者中有名()的肿瘤发生突变,表明临床研究中报告的吉非替尼反应中大部分是由此类突变引起的。,图结合口袋

内关键位点的基因突变聚集 突变的杂合性表明它们发

挥显着的致癌作用,尽管存在第二个野生型等位基因,但这一作用仍然很明显。在不同肿瘤中观察到的相同体细胞突变进一步支持了附加特异性功能增益的存在。这些突变聚集在酪氨酸激酶结构域的西班牙电话号码表裂口附近,晶体学研究显示它们位于氨基酸侧翼,可介导苯胺基喹唑啉化合物(例如吉非替尼)的结合(图)。我们假设突变导致这些关键残基重新定位,从而稳定它们与及其竞争性抑制剂吉非替尼的相互作用。这种机制可以解释和吉非替尼诱导的抑制的增强。因此,突变受体的结构分析将为了解调节激活的机制以及针对突变受体设计更

有效的抑制剂提供重要见解 我们的观察结果对于识别使

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用小分子激酶抑制剂进行癌症治疗的分子靶点具有重要意义。伊马替尼在中的有效非盟电子邮件列表性基于其靶向酪氨酸激酶的能力,该激酶在所有患有这种疾病的患者中均由易位(即费城染色体)激活,并且可以转化造血细胞。,对于大多数上皮癌来说,没有类似的证据将蛋白质指定为最佳治疗靶点。我们的数据表明,酪氨酸激酶突变可用于识别非小细胞肺癌患者的亚组,其中这种生长因子受体可能对肿瘤生长至关重要,而在没有突变的情况下的过度表

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